华泰优配 ALK阳性肺癌靶向药物：从一代到三代TKI的治疗进展与优选策略_洛拉_患者_研究

华泰优配来源：富灯网网站：九龙证券配资日期：2025-04-28 21:51:06 查看：55

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在非小细胞肺癌(NSCLC)中华泰优配,约3%-7%的患者存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。ALK基因重排导致ALK酪氨酸激酶的组成性激活,驱动肿瘤细胞的增殖和生存,因此ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)成为这类患者重要的靶向治疗选择。随着对ALK阳性NSCLC生物学机制的深入了解和药物研发的不断进步,ALK-TKI已发展至第三代,显著改变了患者的治疗格局和预后。

第一代ALK-TKI:克唑替尼

克唑替尼是首个获批用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的ALK-TKI 。在临床试验中,克唑替尼显示出显著的抗肿瘤活性,相较于化疗,能有效提高客观缓解率和延长无进展生存期。然而,几乎所有接受克唑替尼治疗的患者最终都会出现获得性耐药,疾病进展通常发生在治疗后一年内。中枢神经系统(CNS)是常见的疾病进展部位 ,这与克唑替尼的CNS穿透能力有限有关。

第二代ALK-TKI:疗效提升与CNS控制华泰优配

为了克服克唑替尼的耐药问题并提高CNS疗效,第二代ALK-TKI应运而生,包括塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼等。这些药物对ALK激酶具有更强的抑制作用,并且对部分克唑替尼耐药的ALK突变有效。多项研究显示,第二代ALK-TKI作为一线治疗相较于克唑替尼显著改善了无进展生存期和颅内疾病控制。例如,一项真实世界研究显示,第二代ALK-TKI一线治疗的中位无进展生存期显著长于克唑替尼。另一项研究表明,一线使用阿来替尼的CNS进展发生率显著低于克唑替尼。

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第三代ALK-TKI:洛拉替尼的突破性进展

洛拉替尼是一种强效、脑部穿透性好的第三代ALK-TKI华泰优配,对多种ALK耐药突变具有广泛的覆盖能力。CROWN研究是一项全球性、随机、III期临床试验,比较了洛拉替尼与克唑替尼作为初治晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗疗效。

CROWN研究的中期分析结果显示,洛拉替尼组患者在12个月时无疾病进展生存率为78%,而克唑替尼组为39% 。洛拉替尼组的疾病进展或死亡风险显著低于克唑替尼组(风险比 [HR] 为0.28;95%置信区间 [CI],0.19至0.41;P<0.001) 。在可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%,而克唑替尼组为23% 。

更新的3年随访数据显示,洛拉替尼组的3年无进展生存率为64%,而克唑替尼组为19% 。洛拉替尼相较于克唑替尼显著改善了无进展生存期(研究者评估)、客观缓解率、颅内客观缓解率、至颅内进展时间以及缓解持续时间。在基线有脑转移的患者中,洛拉替尼相较于克唑替尼的至颅内进展时间风险比为0.10 ;在基线无脑转移的患者中,风险比为0.02 [3],提示洛拉替尼对脑转移的发生具有保护作用。

最新的5年随访结果进一步证实了洛拉替尼的长期临床获益。在随访时间中位数分别为洛拉替尼组60.2个月和克唑替尼组55.1个月时,洛拉替尼组的中位无进展生存期尚未达到(NR [95% CI, 64.3至NR]),而克唑替尼组为9.1个月(95% CI, 7.4至10.9) 。洛拉替尼组的疾病进展或死亡风险比为0.19(95% CI, 0.13至0.27),这意味着疾病进展或死亡风险显著降低了81% 。洛拉替尼组的5年无进展生存率高达60%,而克唑替尼组仅为8% 。洛拉替尼组的中位至颅内进展时间尚未达到(NR [95% CI, NR至NR]),而克唑替尼组为16.4个月(95% CI, 12.7至21.9),风险比为0.06(95% CI, 0.03至0.12) 。这些结果代表了晚期ALK阳性NSCLC患者前所未有的治疗结局,并为靶向治疗树立了新的基准。

在提供的医学证据中,一项荟萃分析显示,包括洛拉替尼在内的下一代ALK-TKI作为一线治疗,在无进展生存期、总生存期、客观缓解率和CNS疾病控制方面均优于克唑替尼或化疗。洛拉替尼基于CROWN研究的阳性结果已获得监管批准用于初治晚期ALK阳性NSCLC患者。CROWN研究在日本和亚洲人群的亚组分析结果与总体人群一致,显示出洛拉替尼相较于克唑替尼在无进展生存期和颅内疗效方面的持续获益。

结论

ALK阳性晚期NSCLC的治疗已从第一代ALK-TKI克唑替尼华泰优配,发展到具有更强效力和CNS穿透能力的第二代ALK-TKI,再到能够克服多种耐药突变并提供更持久疗效的第三代ALK-TKI洛拉替尼。基于CROWN研究的长期随访数据,洛拉替尼作为一线治疗显示出卓越且持久的无进展生存获益和优异的颅内控制能力,显著降低了患者的疾病进展或死亡风险。特别是5年随访数据显示,洛拉替尼组的中位无进展生存期尚未达到,5年无进展生存率高达60%,疾病进展或死亡风险显著降低81% 。这些数据支持了在ALK阳性晚期NSCLC患者中,从疗效角度优选第三代ALK-TKI,且其疗效适用于亚洲人群。

发布于：广东省

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